水系统处理技术与滤膜清洁维护全解析——基于2025 GMP新规的实践指南

一、水系统处理技术体系构建

（一）水质标准与系统分类

水系统根据用

途分为三类：

1. 纯化水（PW）：电导率≤5.1μS/cm，用于设备清洗、配料等，需控制微生物≤100CFU/ML；

2. 注射用水（WFI）：内毒素≤0.25EU/ML，采用70℃以上循环输送，用于注射剂配制；

3. 灭菌注射用水：通过终端灭菌（如121℃/15分钟）制备，作为溶媒或稀释剂。

（二）预处理单元：污染物拦截的第一道防线

1.原水净化技术

- 多介质过滤：填充石英砂、活性炭，去除悬浮物（浊度≤1NTU）及余氯（≤0.1ppm）；

- 软化处理：离子交换树脂去除钙镁离子，防止RO膜结垢（特别注意结垢需要对第一层、第二层反渗透膜均进行清洗且不可同时清洗）；

- 精密过滤：5μm滤芯截留颗粒杂质，保护后续膜元件。

2.2025 GMP新增要求

- 活性炭过滤器需设置微生物监控点，每周（实际生产周期）检测TOC（≤0.5mg/L），避免活性炭成为生物膜滋生地；

- 预处理管道需采用316L不锈钢电抛光材质，死角长度L≤3D（D为管道直径）。

3. 核心处理：膜技术的精准应用

（1）反渗透（RO）系统

- 技术参数：脱盐率≥99.5%，回收率控制在75%以下（避免浓水侧结垢），运行流速≥1.2m/s（湍流状态下可以有效抑制生物膜粘滞，减少泛滥风险）；

- 节能升级：采用低压大通量膜元件，配合变频泵动态调节压力，降低能耗。

（2）电去离子（EDI）系统

- 深度除盐：替代传统混床，产水电导率≤0.1μS/cm，无需酸碱再生，符合环保要求；

- 微生物控制：定期用奥克泰士消毒剂循环消毒（良好周期内），防止EDI模块内部生物膜形成。

（四） 后处理与分配系统：水质维持的关键

1.消毒灭菌技术

- 化学药剂消毒：采用奥克泰士消毒剂按照一定配比加入，进行循环消毒，消毒后规定时间内利用奥克泰士检测产品及时检测残留，确保达到要求标准。

- 巴氏灭菌：纯化水系统80℃循环1小时，注射用水系统75℃以上持续循环，每季度验证升温速率（≥1℃/分钟）；

- 臭氧消毒：浓度0.3-0.5mg/L，接触时间≥30分钟，消毒后需通过活性炭吸附去除残留（臭氧≤0.01mg/L）。

2.储罐与管道设计

- 储罐顶部安装疏水性除菌滤器（0.22μm PVDF材质），呼吸口设置防虫网；

- 分配管道采用3D全焊式连接，焊接缺陷率≤0.1%（通过内窥镜检测），流速≥2.0m/s（注射用水系统，湍流状态减少生物膜粘滞）。

二、滤膜清洁核心技术：从污染诊断到工艺实施

1. 滤膜污染类型与诊断方法

（1）诊断技术升级

- 在线监测：集成电导率、TOC、压差（ΔP）传感器，当ΔP上升≥15%或产水量下降≥20%时触发清洗；

- 离线检测：膜元件抽样培养，鉴定优势菌属（如洋葱伯克霍尔德菌）。

2. 不同类型滤膜的清洁工艺

（1）反渗透（RO）膜：生物膜防控的核心战场

轻度污染（生物膜初期）

- 物理清洗：35℃纯化水高流速冲洗，配合气水脉冲气；

- 化学清洗：0.5%过氧乙酸溶液循环60分钟，浸泡30分钟（杀灭细菌及孢子），冲洗至余氧≤0.1ppm。

重度污染（生物膜成熟期）

- 复合清洗剂：利用奥克泰士产品（复合型银离子化学药剂）分解胞外聚合物（EPS）；

- 还原处理：若使用次氯酸钠，需用1%亚硫酸氢钠中和，避免膜氧化损伤。

（2）超滤膜（UF）：大分子污染物的定向清除

- 在线反冲洗：每运行4小时用产水反向冲洗（压力0.15MPa，时间60秒，以内部惯用标准为主），通量恢复率≥95%；

- 化学强化清洗：蛋白质污染用1%胰蛋白酶溶液（pH 8.5，37℃）循环2小时，油脂污染用2%碳酸钠溶液（40℃）浸泡。

（3）微孔滤膜（除菌级）：低损伤清洁策略

- 材质禁忌：禁用强酸强碱，仅用注射用水或奥克泰士产品冲洗（避免膜孔堵塞）；

- 完整性测试：每次使用前后进行泡点测试（乙醇浸润法，泡点压力≥3.2bar），确保0.22μm孔径无缺陷。

3. 清洗剂选择与安全控制

（1）核心原则

- 兼容性优先：聚酰胺RO膜禁用游离氯（≤0.1ppm），PVDF超滤膜可耐受奥克泰士产品；

- 效率与残留平衡：酶清洗剂需控制残留（蛋白质检测≤0.1μg/ML），化学消毒剂需冲洗至TOC≤0.5mg/L。

（2）新型环保清洗剂

- 复合型银离子药剂：奥克泰士杀孢子剂，兼具氧化与剥离作用，无有害残留，符合FDA清洁验证要求；

- 生物降解型表面活性剂：如烷基糖苷（APG），可替代传统SDS，减少废水处理负荷。

三、污染防控与合规管理：从源头到验证的全链条把控

1. 系统设计阶段的前瞻性防控

- 管道布局：采用建模优化流道，消除盲管、死角，焊接接口进行内窥镜检测（每100个焊口抽检5个，通常内部标准为15个）；

- 材质升级：RO膜壳选用内衬聚四氟乙烯（PTFE）的316L不锈钢，降低微生物黏附概率。

2. 运行阶段的动态监控体系

（1）微生物预警机制

- 在线ATP荧光仪实时监测（阈值设定50RLU），超标时自动触发预冲洗程序；

- 每月对膜进水端、产水端进行微生物鉴定（16S rRNA测序），建立优势菌库，针对性调整消毒策略。

（2）数据完整性管理

- 清洗记录需包含：时间、药剂浓度、温度、压力、检测结果（如电导率、TOC、微生物计数），保存期≥5年；

- 采用电子数据管理系统（EDMS），实现清洗流程的自动追溯与趋势分析（如压差波动标准差≤0.05MPa，内部标准为主）。

3. 验证与合规要点

（1）清洁验证三大核心

- 有效性：连续3次清洗后，膜元件微生物负载≤10CFU/100cm²，内毒素≤0.01EU/mL；

- 重现性：同一污染程度下，清洗后产水量恢复率≥90%，脱盐率≥99.5%；

- 安全性：清洗剂残留检测（如次氯酸钠≤0.1ppm，过氧乙酸≤0.5ppm），符合《中国药典》通则要求。

（2）2025 GMP新增验证项目

- 生物膜挑战测试：人为接种嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（10^6CFU/cm²），验证清洗工艺的灭活能力（Log reduction≥6）；

- 消毒周期再确认：根据季节变化（夏季微生物繁殖快），将RO膜消毒频率从每月1次调整为每2周1次。

四.奥克泰士杀孢子剂优势：

l 符合2025《中国药典》规范，符合新规理念，对制药用水系统、管道、友好，不影响设备精密准确性。

l 对内毒素（热源）检验、快检检验、新增检验有着实质性的数据可靠保护。

l 无残留、无毒衍生物、对人体健康无害，不影响设备管道、元件、渗透膜、药品API、包材、辅料稳定性。

l 良好的材料兼容性，可以长期规划使用。

l 灭菌效率无差异，其主要成分是过氧化氢与银离子，使用后能够分解为水和氧气，不需要后续冲洗。

l 灭菌效期长，满足生产批次生产时间，确保流程正常进行，进一步保证了生产效率。

针对新规推进，面对制药用水系统微生物处理防护，质量安全掌控问题，建议采用奥克泰士产品！为生产环境稳定、工作效率、微生物控制保驾护航！我们也将竭诚为您提供专业技术服务：

（1）根据客户需求，指导和协助客户建立和完善制药用水系统保护体系、内毒素、残留溶剂、微生物检验等，包括采样计划、预防性消毒程序等工作。

（2）指导和协助客户对实际生产过程中微生物污染进行分析查。

（3）对各类微生物污染问题提供针对性解决方案，指导和协助客户执行方案直至解决微生物污染问题，提供闭合链条式服务。

（4）提供后续管控方案，防范微生物污染的再次发生。

（5）对客户现用消毒产品/方式的验证评估提供技术建议。

（6）根据客户需求，对客户员工进行微生物学和消毒学方面的技术培训。