奥克泰士：GMP管理中洁净服存在风险的落地实际分析

洁净服管理的核心风险点解析

（一）材质与设计缺陷

1. 发尘与微粒脱落风险

洁净服材质需满足光滑、无纤维脱落、抗静电等要求，但实际生产中存在选型不当问题。例如，使用的无菌服因洗涤多次（区间值内控制定，普遍为100次）次后衣料松散、开线，导致人体脱落的颗粒物直接污染药品。研究表明，分体式洁净服对0.5μm颗粒的释放率是连体式的2.0-3.5倍，5.0μm颗粒则高达7.0-22.7倍。此外，洗涤次数增加会显著提升颗粒释放率，连体式洁净服在洗涤100次后0.5μm颗粒释放率从初始的380 P/min增至4137 P/min。

2. 防护性能失效

部分企业未根据洁净级别选择防护等级，如C级区使用未配备口罩的分体式洁净服，导致操作人员裸手接触药品原料。欧盟GMP附录1明确要求核心区必须使用连体式无菌服，并通过气流可视化验证确保单向流保护。若洁净服阻尘性能不足，人体散发的微生物和皮屑可能穿透面料，直接威胁药品无菌性。

3. 化学兼容性不足

药品生产中常接触强酸、强碱等腐蚀性物质，若洁净服材质耐腐蚀性差，可能因化学侵蚀导致纤维结构破坏。例如，某原液车间因洗衣机进水管路与纯化水系统直接连接，清洁剂残留引发微生物污染，暴露了材质选择与工艺环境不匹配的问题。

（二）清洗消毒流程失控

1. 设备选型与维护缺陷

多数企业采用家用洗衣机清洗洁净服，其底部死角易滋生真菌（研究显示82%公共洗衣机检出真菌），且无法满足不同洁净级别衣物的分机清洗需求。欧盟GMP附录1要求清洗设施与生产区域隔离，采用隔离式洗衣机并实施单向流清洗程序。

2. 清洗参数与验证缺失

清洗程序需明确清洁剂浓度、洗涤时间、烘干温度等参数，并通过验证确保效果。例如，某企业《无菌区工衣清洗灭菌操作规程》未规定灭菌次数记录，导致洁净服超期使用。正确做法应参考IEST-RP-CC003.4标准，采用反渗透纯水冲洗，HEPA过滤空气干燥，并对最后一遍漂洗水进行TOC和微生物检测。

3. 交叉污染风险

不同洁净级别衣物混洗、洁净服与洁净鞋共用洗衣机等现象普遍。例如，某企业将D级与C级洁净服混合清洗，未实施分室分机操作，增加了微粒和微生物交叉污染的风险。欧盟GMP要求按“先高后低"原则清洗，并在更高洁净区进行折叠和包装。

（三）穿戴流程与人员行为偏差

1. 更衣程序不规范

   人员是洁净室最大污染源（占80%），但实际操作中存在裸手接触设备、未正确佩戴口罩等问题。例如，某企业制粒干燥岗操作人员未按规程更衣，直接穿着普通工作服进入洁净区。正确流程应遵循“无菌面接触无菌面"原则，如核心区更衣需在单向流保护下完成，并通过气流可视化验证。

2. 培训与再确认不足

   人员培训需覆盖无菌操作、污染控制等内容，并定期评估。欧盟GMP附录1要求核心区人员每年接受无菌更衣确认，包括目检和微生物监测（如手部取样、额头取样）。

3. 行为动态污染

   人员动作强度直接影响颗粒释放。研究表明，屈膝动作可使0.5μm颗粒释放率达654,603个/分钟，咳嗽时颗粒量增加70倍。因此，洁净区内人员需保持缓慢移动（0.49m/s为借鉴），避免剧烈动作。

风险防控的技术与管理策略

（一）材质与设计优化

1. 科学选型与验证

   - 连体式洁净服优先用于高风险区域（如核心区），分体式仅适用于D级。材质需通过汉姆克滚筒测试（发尘量≤1000 particles/min）和阻尘性验证（泄漏率≤0.01%）。

- 定制洁净服时需提前与供应商沟通，避免油印编号等污染性标识，采用激光打印或嵌入式RFID芯片。

2. 生命周期管理

- 建立洁净服使用档案，记录洗涤次数、灭菌周期及性能检测结果。例如，通过RFID技术追踪每件服装的洗涤频次，超出预设值（如100次）自动触发报废提醒。

- 定期评估材质老化情况，如洗涤50次后检测纤维强度，及时更换破损或发尘量超标的服装。

（二）清洗消毒系统升级

1. 设备与流程改造

- 采用符合cGMP的隔离式洗衣机，内筒及管路设计，支持自动自清洁和批次间消毒。

   - 分设独立洗衣间，按洁净级别分区清洗。B级区衣物需在核心区背景下进行灭菌，灭菌后通过密封容器直接传递至使用点。

2. 验证与监测强化

- 清洗程序验证需涵盖最差条件（如最大负载、最长脏衣滞留时间），并对清洗后洁净服进行微生物（接触碟法）、尘埃粒子（激光粒子计数器）及残留清洁剂（TOC检测）评估。

- 建立清洗设备维护SOP，定期检查洗衣机橡胶门密封处等易污染部位，采用过氧化氢熏蒸或紫外线消毒。

（三）人员行为与培训体系

1. 标准化更衣流程

- 制定分级更衣规程，如核心区需依次穿戴头套、口罩、连体服、鞋套，并通过气锁间进入。采用肘部或背部推门，避免手部接触污染。

- 实施“双人互检"制度，确保洁净服无破损、密封良好。

2. 分层培训与再确认

- 新员工入职需完成理论培训（如GMP法规、微生物基础）和实操考核（如无菌更衣模拟），考核合格后方可进入洁净区。

   - 定期开展复训，结合案例分析（如FDA警告信中的洁净服缺陷）强化风险意识。每年对核心区人员进行微生物监测，如手部取样菌落数≤5 CFU/皿。

法规更新与行业趋势应对

（一）欧盟GMP附录1修订的影响

2023年修订的欧盟GMP附录1要求将洁净服管理纳入污染控制策略（CCS），强调：

1. 实时监测与快速检测：采用PAT技术（如在线颗粒计数、RMMs）实现过程监控，缩短微生物检测周期。

2. 隔离技术应用：核心区优先使用隔离器或RABS系统，减少人员直接干预。

3. 数据完整性：洁净服清洗、灭菌记录需具备不可篡改性，建议采用区块链技术存储关键数据。

（二）中国GMP的升级方向

国家药监局2025年发布的《无菌药品附录（征求意见稿）》与欧盟标准接轨，要求：

1. 气流可视化验证：对核心区进行静态和动态气流流型研究，保留录像作为合规证据。

2. 人员行为规范：核心区人员每年需通过无菌更衣确认，包括目检和微生物评估（如胸部、额头取样）。

3. 公共系统控制：纯化水分配系统需保持湍流状态（流速≥1.0m/s），并安装TOC和电导率在线监测。