注射用水储备系统清洁灭菌————基于法规的实践指南

    注射用水是药品生产中最关键的原料之一，其质量直接影响药品的安全性和有效性。储配系统作为WFI从制备到使用的核心环节，其清洗和灭菌的有效性是确保水质符合药典标准的关键。储配系统的清洗和灭菌不仅需消除微生物污染，还需控制生物膜形成、化学残留等风险，因此储配系统的清洁灭菌成立重中之重。

系统组成与材质

   储配系统通常包括316L不锈钢储罐、管道、泵、阀门及呼吸器等组件。管道内壁需电抛光（Ra≤0.4μm）以减少微生物附着，储罐需配备0.22μm疏水性除菌滤器（呼吸器）防止外界污染。材质选择需考虑耐腐蚀性，例如特氟龙阀门在高温下可能释放氟离子（需控制≤0.2ppm），需通过验证确保兼容性。

污染风险来源

- 微生物污染：WFI系统中微生物易形成生物膜，其胞外聚合物（EPS）可保护菌群抵抗常规消毒措施，导致菌落总数超标。

- 化学残留：清洗剂（如NaOH、HNO3）或消毒剂（如过氧化氢）残留可能影响药品质量，需通过电导率、TOC等检测确认清除效果。

- 设计缺陷：管道碍流体积、低流速区域（＜1m/s）易形成微生物滋生热点。

- 在位清洗（CIP）：通过循环清洗剂（如0.1-1% NaOH溶液，温度60-80℃，时间30-60分钟）去除有机物和部分生物膜。优点是无需拆卸设备，效率高；缺点是复杂管路可能存在清洗盲区。

- 离线清洗（COP）：将部件拆卸后浸泡或喷淋清洗，适用于高污染场景（如长期停机后）。优点是清洗更完善，但需额外时间和空间，可能引入二次污染风险。

- 碱性：NaOH（0.1-1%）可有效去除蛋白质、脂质等有机物，需控制温度以避免腐蚀不锈钢材质。

  - 酸性：HNO3（0.5-2%）用于去除金属离子和无机盐，清洗后需中和以防止残留。

- 生物膜清除：奥克泰士消毒剂无色无味，可穿透生物膜基质，发挥协同作用去除生物膜，同时具备高度的材料兼容性，适合长期规划使用，满足清洗灭菌无菌参数。

  - 化学残留检测：通过电导率、TOC或特定离子检测（如硝酸根）确认清洗剂残留＜10ppm。

  - 微生物挑战性试验：人为接种铜绿假单胞菌等指示菌，验证清洗后微生物负载下降≥3 log10。

- 过热水灭菌：将WFI加热至121℃，循环30-60分钟。优点是无需额外介质，能耗低，适用于复杂管路系统，缺点是效果不理想；

  - 纯蒸汽灭菌：使用121℃、2.5bar纯蒸汽灭菌30分钟，需排空系统并安装疏水器。优点是灭菌较全面，适用于高风险区域；缺点是设备投资高，操作复杂。

  - 过氧化氢（VHP）：通过汽化过氧化氢（浓度50-300ppm）进行空间灭菌，适用于无法耐受高温的部件（如塑料管道）。需注意残留检测及设备兼容性。

  - 臭氧消毒：纯化水系统中常用臭氧（浓度0.3-1.0mg/L），但需配套紫外灯消解残留，且对非金属材质有腐蚀性。

- 物理监测：记录温度、压力、时间曲线，确保最冷点（如管道末端）达到121℃并维持≥15分钟。

- 生物指示剂：使用嗜热脂肪芽孢杆菌孢子条，灭菌后培养7天，确认无生长。

- 内毒素检测：通过凝胶法或光度法验证灭菌后内毒素水平＜0.25 EU/mL。

风险：生物膜中的微生物可抵抗常规灭菌（如巴氏消毒仅杀灭繁殖体，无法破坏芽孢），导致持续污染。

  对策：

- 定期使用奥克泰士循环清洗，破坏生物膜结构。

- 优化系统设计，如采用U型回弯减少死体积，提高流速至1.5-3m/s抑制生物膜形成。

风险：

  -清洗剂残留可能改变WFI的pH值或引入杂质，影响药品稳定性。

对策：

  - 采用多级冲洗（如纯化水冲洗3次，每次10分钟），检测电导率确认残留＜10μS/cm。

  - 选择高品质消毒剂（如奥克泰士消毒剂），并通过系列验证清除效果。

   风险：纯蒸汽灭菌时疏水器堵塞或温度探头故障可能导致局部未达标。

   对策：

- 定期维护疏水器（每6个月检查一次，落实实际应及时如3个月并非强制6个月），确保冷凝水及时排出。

- 使用多通道温度记录仪监测最冷点，确保灭菌过程F0值≥8。