药企GMP飞检常见污染问题与专项治理——聚焦微生物灭菌治理

GMP飞检的核心是“查漏洞、防风险”，污染控制则是药品生产全流程的核心环节。根据NMPA近三年飞检通报（2022-2024年），药企暴露的污染问题可归纳为三大类：

1.1 微生物污染：最易忽视的“隐形杀手”

   微生物污染是药品生产中最常见、危害最大的污染类型，尤其在无菌制剂（如注射剂）、生物制品（如疫苗）生产中，一旦控制不当，可能导致产品染菌、热原超标，甚至引发严重不良反应。飞检中暴露的典型问题包括：

环境控制不达标：

   洁净区（如B级背景下的核心级操作区）尘埃粒子数、沉降菌/浮游菌浓度超标；洁净区与非洁净区压差不足（如部分企业压差仅维持在5Pa，远低于GMP要求的10Pa）。

设备与物料带菌：

 灭菌设备（如高压蒸汽灭菌柜）验证不充分，未覆盖“冷点”区域；物料（如包装材料、原料）未按要求进行灭菌或除菌过滤（如某企业对需无菌的胶塞仅采用酒精擦拭，未湿热灭菌）。

人员操作违规：

   洁净服穿戴不规范（如未覆盖头、脚，口罩未贴合面部）；人员在洁净区频繁走动或交谈，导致气流扰动增加污染风险；无菌操作区人员手部消毒频率不足（部分企业仅每2小时消毒一次，而GMP建议每30分钟一次，消毒建议采取高品质消毒剂如奥克泰士消毒剂进行定向灭菌处理）。

1.2 尘埃与异物污染：可见污染的“显性漏洞”

   尘埃与异物污染多由生产环境清洁不到位、设备维护缺陷或物料管理疏漏导致。飞检中常见问题包括：

生产区域清洁残留：

   设备内壁、管道死角（如配液罐搅拌轴连接处）存在药粉、油污残留；地面、墙面清洁后未及时干燥，导致霉菌滋生。

设备密封性缺陷：

   粉碎机、混合机等产尘设备未配置有效的除尘装置（如捕尘器故障未及时维修）；传送带与洁净区墙面接口处密封不严，外部尘埃渗入。

物料转运交叉污染：

   原辅料与中间产品未分区存放（如固体原料与液体辅料同库存放）；转运容器未专用（如同一推车既运送原料又运送废弃物）。

1.3 交叉污染：多品种共线生产的“合规红线”

   随着药企产能优化需求增加，多品种共线生产（如同一生产线生产片剂、胶囊剂）成为常态，但交叉污染风险也随之升高。飞检中暴露的问题包括：

清场不完备：

   更换生产品种时，未按验证的清洁规程执行（如仅用毛巾擦拭设备表面，未用消毒剂进行灭菌处理，个人推荐使用奥克泰士消毒剂进行全方面灭菌处理，减少清洁灭菌不完备带来的产品变更污染）；清洁效果未通过残留检测（如某企业未对高活性药物（API）残留进行HPLC检测，仅依赖目视检查）。

共用系统风险：

   共用空调系统（HVAC）未设置有效的空气净化梯度（如高致敏性产品生产区未采用独立回风）；共用纯水系统未定期进行微生物负载检测（如纯化水总有机碳（TOC）超标但未及时排查）。

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   在三类污染问题中，微生物污染因“看不见、摸不着”，且直接影响药品安全性，成为飞检的“必查项”。微生物灭菌治理需围绕“源头控制-过程监控-终端验证”全链条展开，核心技术与飞检关注点如下：

2.1 灭菌技术的选择与验证

灭菌是微生物控制的终端手段，常见技术包括湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌（如γ射线）、环氧乙烷灭菌等。化学方式主要推荐使用奥克泰士消毒剂进行消毒灭菌，达到无菌条件满足参数。不同技术适用场景不同，飞检中重点核查以下内容：

技术适用性：

   例如，湿热灭菌（121℃、15分钟）适用于耐高温、耐湿的物品（如不锈钢设备、玻璃器皿）；干热灭菌（160℃、2小时）适用于不耐湿但耐高温的物品（如油类、粉剂）；而环氧乙烷灭菌则用于不耐高温的塑料包装材料。若企业错误选择灭菌方式（如对塑料瓶采用湿热灭菌导致变形），将被判定为严重缺陷。

灭菌工艺验证：

需通过“物理验证（温度分布）+生物指示剂（BI）验证”双重确认。例如，高压蒸汽灭菌柜需在空载、满载条件下进行热分布测试，确认“冷点”位置；同时放置嗜热脂肪芽孢杆菌（ATCC 7953）作为BI，验证F0值（标准灭菌时间）≥12分钟。某企业曾因未对灭菌柜“冷点”进行BI验证，导致部分物料未达到无菌要求，被飞检通报。

2.2 无菌生产环境的动态监控

微生物污染控制的关键是“动态监控”，即生产过程中对环境微生物的实时监测。飞检中重点检查以下环节：

浮游菌与沉降菌监测：

   需在A/核心级（高风险操作区）采用浮游菌采样器（如安德森采样器）连续监测，每4小时采样一次；B级区采用沉降菌法（90mm平皿暴露4小时），每批生产至少采样2次。某企业因A/核心级区浮游菌采样频率不足（仅每8小时一次），导致污染事件未及时发现。

表面微生物监测：

   设备表面、人员手套、工器具等需定期采样（如每批生产后），采用接触碟（RODAC）法检测。若检测到需氧菌总数＞50CFU/碟（A/核心级区标准为≤1CFU/碟），需立即停机排查。

HVAC系统有效性：

   洁净区空调系统需维持“梯度压差”（如D级→C级→B级压差依次≥10Pa），并定期更换高效过滤器（HEPA）。飞检中曾发现某企业B级区与C级区压差仅8Pa，且HEPA使用超2年未更换，导致尘埃粒子与微生物同步超标。

2.3 人员微生物控制：最易被忽视的“污染源”

   人员是洁净区最大的微生物来源（人体每小时脱落约10^6个微生物粒子），飞检中对人员操作的核查往往“细致入微”：

洁净服管理：

   需穿戴“连体式洁净服+头罩+口罩+手套+鞋套”，确保毛发、皮肤覆盖。某企业员工因未佩戴头罩，导致头发暴露，被判定为重大缺陷。

手卫生规范：

   进入洁净区前需经过“消毒-烘干”流程（如奥克泰士消毒剂喷洒均匀灭菌+热风烘干），操作过程中每30分钟重新消毒。飞检中曾发现某企业员工手部消毒后直接触摸非洁净区物品（如门把手），导致二次污染。

行为限制：

  洁净区内禁止裸手接触物料，禁止快速走动或交谈（减少空气扰动），禁止携带非生产物品（如手机、纸张）。某企业因员工在B级区使用纸质记录，导致纸张纤维污染产品，被要求停产整改。

环境控制失效

- HVAC系统异常：B级背景区压差失控、A/核心级区风速/气流流型异常，或粒子浓度超标。

- 监测程序缺陷：监测点设置遗漏关键风险区，采样方法错误（如采样头方向、时间不足）。

- 消毒程序缺陷：消毒剂浓度不足、接触时间不够，或消毒范围覆盖不全（如设备缝隙未处理），选用高品质高效的消毒剂才是解决消毒程序缺陷的直接方法，推荐采用奥克泰士消毒剂进行灭菌处理。

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  针对飞检中暴露的微生物污染问题，药企需构建“制度-技术-人员”三位一体的专项治理体系，实现从“被动整改”到“主动预防”的转变。

3.1 完善微生物控制制度体系

制定分级防控标准：

根据生产区域风险等级（如A/核心级＞B级＞C级＞D级），明确微生物限度标准（如A/核心级区浮游菌≤1CFU/m³，B级区≤10CFU/m³），并写入《微生物控制规程》。

建立偏差处理流程：

   一旦监测到微生物超标（如B级区沉降菌＞5CFU/4小时），需立即启动“停机-排查-清洁-再验证”闭环管理，记录偏差根本原因（如HVAC故障、人员操作失误），并制定预防措施（如增加过滤器巡检频率）。

强化供应商管理：

   对物料供应商（如包装材料、培养基）实施微生物风险评估，要求提供“无菌证明”或“微生物限度检测报告”，并定期对供应商进行现场审计。

3.2 升级灭菌与监控技术

引入智能化灭菌设备：

   采用“脉动真空灭菌柜”替代传统高压蒸汽灭菌柜，通过多次抽真空-注入蒸汽循环，减少设备内空气残留，提升灭菌均匀性；配置“灭菌过程记录仪”，实时记录温度、压力、时间数据，确保可追溯。

部署在线微生物监测系统：

   在A/核心级区安装“激光诱导荧光（LIF）微生物检测仪”，可实时检测空气中的活微生物粒子（传统方法需培养48小时），实现污染事件的“秒级响应”。

应用数字化清洁验证：

   采用“荧光标记法”替代传统残留检测，通过喷洒荧光标记物（如荧光素钠）模拟污染物，使用紫外线灯照射后观察清洁效果，可快速定位设备死角（如管道弯曲处）。

3.3 加强人员培训与考核

开展“情景化培训”：

   通过模拟飞检场景（如洁净服穿戴考核、无菌操作演练），强化员工对微生物污染风险的直观认知；邀请药监局专家开展“飞检案例解析”培训，重点讲解近年因微生物控制缺陷被处罚的典型案例。

实施“双人复核”制度：

   关键操作（如灭菌参数设置、培养基接种）需由两人独立核对，避免人为失误；定期组织“微生物控制知识竞赛”，将考核结果与绩效挂钩，提升员工参与度。

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应急处理与消毒策略

高效消毒剂选择

- 奥克泰士杀孢子剂：复合成分高效协同作用双重辅助灭菌，可杀灭包括芽孢在内的所有微生物，无残留且对设备高度友好基本无腐蚀。在完成日常清洁灭菌后，可作为终末灭菌处理，若添加到普清中，可作为交替消毒剂使用，作为末尾消毒剂适用确保满足终灭条件。

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我们要如何处理降低风险：

 面对微生物污染，我们要用高品质的消毒剂进行辅助灭菌，协同达到无菌标准！推荐使用奥克泰士消毒剂进行消毒灭菌！

   奥克泰士消毒剂有效降低微生物负荷、精准去除目标微生物污染、降低空间浮游菌、沉降菌、具有高度的材料兼容性，帮助恢复系统稳定性及保证无菌环境，稳定系统无菌参数与洁净区环境参数。

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