药典推动！无菌药品及洁净区如何管控霉菌污染？
引言
｜Oxytech奥克泰士
当新年的脚步临近，大多数企业都在为年终总结和新年规划忙碌时，制药、生物工程、医疗器械等行业的洁净区运维团队却面临着一年中最严峻的挑战——年底清洁灭菌大检查。这不仅是对日常运维工作的全面复盘，更是确保生产环境符合GMP（药品生产质量管理规范）等严苛标准的关键节点。
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一、2025版药典对霉菌污染管控的核心要求
1.法规体系与核心要求
2025版《中国药典》在微生物控制领域深度接轨国际标准，针对无菌药品及洁净区霉菌污染管控提出明确要求：
闭环管理体系：要求对霉菌污染（如曲霉、青霉）进行动态趋势分析，构建“溯源-清除-预防"闭环管理体系。
2. 监测标准细化：
在《9205药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则》中，明确微生物监测需关注霉菌污染率（污染率=发现微生物次数/监测次数），强调A/B级洁净区需重点统计污染率数据。
3. 不可接受微生物管控：
在实际生产中，大多数企业将霉菌列为不可接受微生物，要求企业建立风险决策树，结合产品特性制定针对性管控策略。
4. 灵活培养条件：
微生物监测培养条件更灵活，可根据污染微生物种群特性选择培养温度（20-25℃或30-35℃）和时间，疑似真菌污染时需增加沙氏葡萄糖琼脂培养基（SDA）培养。
二、无菌药品及洁净区霉菌污染管控体系构建
（一）环境基础控制：切断霉菌滋生源头
温湿度精准管控
o 严格控制洁净区相对湿度≤50%（霉菌生长适宜湿度为70%以上），温度维持在18-24℃。
o 梅雨季节或高湿度地区，在HVAC系统中增设除湿模块，对易受潮区域（如物料暂存间）加装局部除湿设备。
2. 通风与压差管理
o 确保洁净区与非洁净区、不同级别洁净区之间的压差符合要求（核心级≥10Pa，B/C级≥10Pa，C/D级≥10Pa），防止外界含霉菌空气倒灌。
o 定期检查HEPA过滤器完整性，每半年进行一次检漏测试，及时更换破损过滤器；对新风入口加装初效和中效过滤器，拦截空气中的霉菌孢子。
3. 结构与表面优化
o 洁净区墙面、地面、天花板采用光滑、无缝、易清洁的材料（如PVC、环氧树脂），减少霉菌滋生的死角。
o 对设备底部、管道支架等难以清洁的区域，设计为可拆卸或便于擦拭的结构，避免积尘积水。
（二）消毒体系升级：高效杀灭霉菌及孢子
消毒剂选择与轮换
o 日常消毒：使用酒精或季铵盐类消毒剂进行表面擦拭，但需注意此类消毒剂对霉菌孢子杀灭效果有限，仅用于常规维护。
o 深度消杀：每月至少进行1次杀孢子剂熏蒸或雾化消毒，推荐采用复合消毒剂（如奥克泰士消毒剂），其对霉菌孢子杀灭率达99.999%，且无残留、无腐蚀性。
2. 生物膜清除工艺
o 对水系统、管道等易形成生物膜的区域，采用专业奥克泰士去生物膜剂，去除管道内壁及其他易发区域。
3. 消毒效力验证
o 按照《9210药品微生物实验室消毒剂效力评估指导原则》，对消毒剂进行效力验证，包括中和剂验证、杀灭效果测试（针对黑曲霉、白色念珠菌等霉菌菌株）。
（三）人员与物料管控：防止交叉污染
人员管理
o 严格执行更衣流程：进入洁净区需经过三次更衣，操作服采用高压灭菌处理，每月对操作服进行微生物检测，确保无霉菌污染。
o 人员培训：定期开展微生物控制培训，重点讲解霉菌污染的危害、传播途径及防控措施，考核合格后方可上岗。
o 健康监测：建立员工健康档案，患有皮肤癣、呼吸道感染等疾病的员工需暂时调离洁净区工作岗位。
2. 物料管控
o 原料筛查：对植物源性辅料（如明胶、淀粉）进行严格的微生物检测；对进口物料或来自高湿度地区的物料，增加霉菌专项检测。
o 物料传递：物料进入洁净区需经过双层传递窗，对外包装进行紫外线照射30分钟，必要时采用消毒剂对外包装进行霉菌（如奥克泰士杀孢子剂擦拭）
o 仓储管理：物料仓库保持干燥通风，相对湿度≤60%，定期对仓库进行消毒和霉菌监测，发现霉变物料立即销毁并追溯来源。
三、质量风险管理与验证
监测与验证：实现动态管控
环境监测计划
o 常规监测：每日监测温湿度、压差；每周进行沉降菌（TSA+SDA培养基）、浮游菌监测；每月对关键区域（如灌装机、操作台）进行表面微生物检测（接触碟法）。
o 趋势分析：采用LIMS系统对监测数据进行趋势分析，设置霉菌污染警戒线（如A/B级洁净区污染率≤1%，C/D级≤5%）和纠偏限（A/B级≤3%，C/D级≤10%），一旦超标立即启动偏差处理流程。
2. 验证与确认
o 每季度对HVAC系统进行一次再验证，包括气流组织、换气次数、过滤器完整性测试。
o 每年进行一次洁净区整体性能确认，模拟生产状态下进行微生物挑战试验（如人工释放黑曲霉孢子，评估消毒体系的杀灭效果）。
应急处理：快速响应污染事件
应急流程
o 立即隔离：发现霉菌污染后，立即停止该区域生产，用塑料膜覆盖受污染区域，关闭该区域的HVAC系统送风，防止孢子扩散。
o 精准消杀：采用奥克泰士杀孢子剂进行局部擦拭+雾化消毒，消杀后密闭区域2小时，然后通风换气。
o 验证恢复：连续3天进行环境监测，确认霉菌指标合格后，方可恢复生产。
2. 根本原因分析
o 采用5Why分析法追溯污染源头：如检查HVAC系统是否存在过滤器破损、人员操作是否违规、物料是否携带霉菌等。
o 制定纠正预防措施（CAPA）：如更换过滤器、修订SOP、加强人员培训等，并跟踪措施的有效性。
注：本文技术参数与案例均来自2025年行业报告及企业实践，具体方案需结合生产场景定制。
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