非无菌药品洁净区不可接受微生物污染管控：表面、空间灭菌与工艺体系灭菌！

非无菌药品洁净区的微生物污染管控是药品质量安全的核心环节，其中灭菌策略的科学性与工艺程序的规范性直接决定了污染防控的有效性。本文以中国GMP、FDA cGMP及ICH Q7等法规为依据，聚焦洁净区环境灭菌与工艺过程灭菌两大核心领域，系统阐述灭菌方法的选择、参数优化、验证体系及日常管控要点，结合实际生产案例分析常见问题与解决方案，为制药企业构建兼具合规性与实操性的灭菌管控体系提供深度参考。

 非无菌药品（如口服固体制剂、外用制剂等）生产环境通常为D级洁净区（ISO 8级），虽不要求严格无菌，但需严格控制微生物限度。与无菌药品相比，非无菌药品生产过程中微生物污染的来源更广泛，包括人员、物料、设备、空气等多个维度，而灭菌作为"末端防控"手段，是阻断不可接受微生物污染的重要道防线。

根据《中国药典》2025版及ICH Q7指南，不可接受微生物污染包括：

· 微生物总数超标：环境或产品中细菌、霉菌总数超过法定标准；

· 致病性微生物检出：如沙门氏菌、铜绿假单胞菌等致病菌的存在；

· 灭菌工艺失效：经灭菌处理后的产品或环境仍存在微生物污染。

    中国GMP附录《非无菌药品》明确规定："洁净区应定期进行消毒，消毒剂的种类应定期更换，防止产生耐药菌株。" FDA cGMP 21 CFR 要求企业建立并验证灭菌工艺，确保产品符合微生物限度标准。EU GMP Annex 1虽针对无菌药品，但其中关于灭菌验证、环境监测的原则同样适用于非无菌药品生产。

  化学消毒剂是洁净区环境灭菌的主要手段，需根据微生物种类、污染程度及表面材质选择合适的消毒剂：

1. · 醇类消毒剂：75%乙醇适用于设备表面、台面的快速消毒，对细菌繁殖体有效，但对芽孢无效；

   
   

2. · 季铵盐类：0.1%苯扎溴铵（新洁尔灭）具有广谱杀菌作用，对皮肤刺激性小，适用于墙面、地面的日常消毒；

   
   

3. · 酚类消毒剂：5%甲酚皂溶液（来苏尔）对细菌、霉菌、病毒均有杀灭作用，但气味较大，需在生产结束后使用；

   
   

4. · 复合型消毒剂：奥克泰士杀孢子剂，可杀灭霉菌、酵母菌、芽孢等高抗性微生物，适用于定期深度消毒，可以作为长期体系灭菌供给。

· 紫外线照射：波长254nm的紫外线可破坏微生物DNA结构，适用于洁净区空气、墙面的辅助消毒。需注意：紫外线穿透力弱，仅能杀灭表面微生物；照射时间需≥30分钟；灯管强度需每季度监测一次（≥70μW/cm²）；

· 臭氧灭菌：臭氧具有强氧化性，可杀灭细菌、霉菌、芽孢及病毒，适用于洁净区空间的深度消毒。臭氧浓度需控制在10-20mg/m³，作用时间≥1小时；灭菌后需通风置换至臭氧浓度≤0.16mg/m³方可进入；

· 冷干雾奥克泰士消毒剂灭菌：通过产生冷干雾颗粒，可均匀分布于洁净区空间，杀灭各种微生物。该方法对设备腐蚀性小，灭菌时间短（约1-2小时），适用于高风险区域的快速消毒。

2.2.1 高效过滤器（HEPA）的完整性检测

    HEPA过滤器是洁净区空气净化的核心，需每半年进行一次完整性检测（PAO检漏法），确保过滤器无泄漏。若发现泄漏，需立即更换并重新检测。

2.2.2 空调系统的消毒

· 风管消毒：每年对空调风管进行一次化学消毒，采用过氧化氢熏蒸或过氧乙酸喷雾的方法；

· 冷凝水排放系统：每周对冷凝水排放口进行消毒，防止微生物滋生；

· 新风预处理：新风需经过初效、中效过滤器过滤，必要时加装紫外线消毒装置。

3.1 原辅料与包装材料的灭菌处理

3.1.1 原辅料的灭菌

· 干热灭菌：适用于耐热性原辅料（如药用辅料、中药材提取物），温度160-170℃，时间2-4小时；

· 湿热灭菌：适用于水溶性原辅料，温度121℃，时间15-20分钟；

· 辐照灭菌：采用γ射线或电子束辐照，剂量25-50kGy，适用于热敏性原辅料，但需注意对活性成分的影响；

· 过滤除菌：采用0.22μm微孔滤膜过滤，适用于液体原辅料（如口服液体制剂的辅料溶液）。

3.1.2 包装材料的灭菌

· 紫外线灭菌：对塑料瓶、铝箔等包装材料进行紫外线照射，时间≥30分钟；

· 环氧乙烷灭菌：适用于热敏性包装材料（如塑料输液瓶），环氧乙烷浓度600-800mg/L，温度50-60℃，时间6-12小时；灭菌后需通风置换至残留量≤10μg/g；

· 过氧化氢等离子体灭菌：适用于密闭容器内的包装材料灭菌，过氧化氢浓度60-100mg/L，时间15-30分钟。

3.2 生产设备与工器具的灭菌

3.2.1 设备的清洁与灭菌程序

· CIP/SIP系统：采用在位清洗（CIP）与在位灭菌（SIP）系统，对生产设备（如混合机、压片机、灌装机）进行自动化清洁与灭菌。SIP参数：温度121℃，时间20-30分钟；

· 手工清洁与灭菌：对无法采用CIP/SIP的设备部件，采用"清洁剂清洗→纯化水冲洗→消毒剂擦拭→干燥"的程序，消毒剂可选用75%乙醇或0.1%苯扎溴铵；

· 设备灭菌效果验证：采用棉签擦拭法取样，检测设备表面微生物，合格标准为≤10cfu/皿。

3.2.2 工器具的灭菌

· 高压蒸汽灭菌：对不锈钢工器具（如取样勺、周转箱）采用121℃，20分钟的高压蒸汽灭菌；

· 干热灭菌：对玻璃器皿（如烧杯、量筒）采用160℃，2小时的干热灭菌；

· 无菌包装：灭菌后的工器具需存放在无菌容器中，有效期≤7天。

3.3 工艺用水系统的灭菌与管控

3.3.1 纯化水系统的灭菌

· 专项消毒：采奥克泰士去生物膜剂针对性处理水系统管路生物膜问题，满足长期稳定的规划使用。

· 定期监测：每周对纯化水进行微生物限度检测，合格标准为≤100cfu/mL；每月进行一次总有机碳（TOC）检测，合格标准为≤0.5mg/L；

· 反渗透膜维护：按照数据反馈对反渗透膜进行化学清洗，防止微生物滋生。

3.3.2 注射用水系统的灭菌

· 保温循环：注射用水系统需采用80℃以上保温循环，防止微生物滋生；

· 在线灭菌：每季度采用121℃，30分钟的在线灭菌；

· 监测要求：每天对注射用水进行微生物限度检测，合格标准为≤10cfu/100mL；TOC检测合格标准为≤0.5mg/L。

3.4 生产过程中的灭菌管控要点

3.4.1 交叉污染防控

· 设备专用：不同品种的生产设备需专用，如需共用，需进行完备的清洁与灭菌，并进行残留物检测；

· 物料隔离：原辅料、中间产品、成品需分区存放，避免交叉污染；

· 人员操作规范：操作人员需严格执行更衣程序，避免将外界微生物带入生产区域。

3.4.2 灭菌工艺的参数控制

· 温度与时间：严格控制灭菌温度与时间，如干热灭菌温度偏差≤±5℃，时间偏差≤±10%；

· 压力与浓度：湿热灭菌需控制压力在0.1MPa，过氧化氢灭菌需控制浓度在规定范围内；

· 记录与追溯：所有灭菌工艺参数需实时记录，包括温度、时间、压力、浓度等，确保可追溯。

奥克泰士的五大核心优势

（1）高效广谱杀菌

奥克泰士能够杀灭包括细菌、病毒、真菌、芽孢、霉菌等在内的200多种微生物，杀菌率高达99.999%，满足GMP对洁净区微生物控制的严苛要求。

（2）无残留无腐蚀

奥克泰士在消毒过程中分解为水和氧气，不会产生任何有害残留物质，对设备、环境和人员安全无任何影响。同时，其pH值接近中性，对各种材料具有良好的兼容性。

（3）生态环保安全

奥克泰士符合IFS国际食品标准认证和欧盟EMAS检测认证，对人体无毒无害，对环境无污染，是真正意义上的绿色环保消毒剂。

（4）操作简便灵活

奥克泰士可以通过雾化喷洒、擦拭、浸泡等多种方式使用，无需复杂的设备和专业的操作人员，大大降低了清洁灭菌的工作强度和时间成本。

1.  应急流程

o 立即隔离：发现霉菌污染后，立即停止该区域生产，用塑料膜覆盖受污染区域，关闭该区域的HVAC系统送风，防止孢子扩散。

o 精准消杀：采用奥克泰士杀孢子剂进行局部擦拭+雾化消毒，消杀后密闭区域2小时，然后通风换气。

o 验证恢复：连续3天进行环境监测，确认霉菌指标合格后，方可恢复生产。

2. 根本原因分析

o 采用5Why分析法追溯污染源头：如检查HVAC系统是否存在过滤器破损、人员操作是否违规、物料是否携带霉菌等。

o 制定纠正预防措施（CAPA）：如更换过滤器、修订SOP、加强人员培训等，并跟踪措施的有效性。