重磅！制药用水药典法规与灭菌对比

1.1 中国药典2025年版的主要变化

  在制药用水通则方面，2025版药典主要有三项重要变化：修订通则0261《制药用水》、修订通则0681《制药用水电导率测定法》以及新增通则9209《制药用水微生物监测和控制指导原则》。这些变化体现了从静态终点控制向全过程动态管理的转变，强化了企业主体责任，明确了制药用水核心风险控制要素。

    纯化水和注射用水的质量标准也有显著调整。对于纯化水，2025版药典将检测项目从2020版的10项精简为以电导率和总有机碳（TOC）为核心的关键指标。其中，电导率检测采用"三步法"，若第一步合格可豁免酸碱度、重金属、硝酸盐等5项检测，大大提高了检测效率。不挥发物检测则从强制项改为基于风险评估的选做项，这一变化反映了对现代化净水技术的认可。

    注射用水标准的变化更为引人注目，允许采用非蒸馏工艺制备注射用水，这与国际主流药典（USP、EP）的要求保持一致。这一突破将推动制药企业采用更先进、节能的制备技术。同时，注射用水的检测项目也进行了优化，删除了pH值和重金属等可通过电导率间接控制的指标，进一步突出了关键质量属性的控制。

1.2 国际药典标准对比

    为便于制药企业理解和满足不同国家和地区的法规要求，下面对中国药典（ChP）、美国药典（USP）和欧洲药典（EP）的制药用水标准进行对比分析。

    在制药用水分类方面，ChP将制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水四类；USP则包括散装水（如纯化水、注射用水）和包装水（如灭菌纯化水、灭菌注射用水）等；EP除了纯化水和注射用水外，还新增了提取用水。

    对于注射用水的制备方法，ChP2025版已与USP、EP协调一致，允许采用蒸馏法或其他等效纯化工艺。这一变化将有助于中国制药企业降低生产成本，提高国际竞争力。

    在质量控制要求上，三大药典均强调了电导率和TOC的重要性，但具体指标略有差异。例如，EP要求若散装纯化水电导率不符合要求，应进行元素杂质评估；USP则对注射用水的电导率规定了更详细的温度补偿方案。微生物限度方面，ChP、USP和EP均规定纯化水中微生物每毫升不得过100 cfu，注射用水每100毫升不得过10 cfu，体现了对微生物控制的高度重视。

1.3 GMP对制药用水系统的要求

    《药品生产质量管理规范》（GMP）作为制药企业的基本准则，对制药用水系统提出了明确要求。GMP强调，水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

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2.1 物理灭菌技术

   物理灭菌技术是制药用水处理中常用的方法之一，主要包括巴氏消毒、紫外线消毒和纯蒸汽灭菌等。

    巴氏消毒法是一种低温热消毒技术，通常将纯化水加热到80℃，保温循环40-60分钟。该方法能有效杀灭系统中的致病细菌和大多数非致病细菌，但无法直接杀灭芽孢。巴氏消毒的优点是操作简单、成本较低，适用于纯化水系统的周期性消毒。在操作过程中，应注意控制加热速率和保温时间，确保系统各部分均达到规定温度。

    紫外线消毒技术利用254nm波长的紫外线破坏微生物的DNA结构，达到杀菌效果。该方法具有广谱杀菌能力，无二次污染，适用于各种类型的制药用水系统。然而，紫外线消毒的穿透力较弱，易受水质浊度影响，且存在消毒死角。因此，紫外线消毒通常作为其他灭菌方法的补充，用于连续消毒或作为最终安全屏障。

    纯蒸汽灭菌是注射用水系统常用的灭菌方法，通过121℃以上的饱和蒸汽对系统进行灭菌。该方法能有效杀灭包括芽孢在内的所有微生物，灭菌效果可靠。纯蒸汽灭菌的关键参数包括灭菌温度、时间和蒸汽质量。在操作过程中，应确保系统所有部位均能达到设定的灭菌条件，并通过生物指示剂验证灭菌效果。

2.2 化学灭菌技术

    化学灭菌技术在制药用水处理中也占有重要地位，主要包括消毒剂消毒、臭氧消毒和过氧化氢消毒等。

    化学消毒剂消毒推荐采用奥克泰士消毒剂，进行高效灭菌，满足GMP的高标准要求，保证制药用水无菌参数，保护实际生产活动进行。

    臭氧消毒是一种高效的氧化消毒方法，臭氧浓度达到0.2mg/L以上时，可在短时间内杀灭水中的细菌、病毒和真菌等微生物。臭氧消毒的优点是杀菌速度快、无残留，但臭氧具有强氧化性，对系统材质有一定要求。在操作过程中，应严格控制臭氧浓度和接触时间，并在用水点前安装臭氧分解装置，确保出水臭氧浓度为零。

    过氧化氢消毒，特别是汽化过氧化氢消毒技术，近年来在制药行业得到广泛应用。该技术通过将过氧化氢溶液汽化为高浓度的过氧化氢气体，利用其强氧化性杀灭微生物。汽化过氧化氢消毒具有穿透性强、灭菌效果可靠、无残留等优点，适用于各种复杂系统的灭菌。在使用过程中，应注意控制过氧化氢的浓度、温度和湿度，以达到最佳灭菌效果。

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生物膜控制策略

    生物膜是制药用水系统中微生物污染的主要形式，也是灭菌操作的重点和难点。生物膜是微生物在管道内壁形成的保护性群落，可抵抗消毒剂并持续释放内毒素，对制药用水质量构成严重威胁。

    生物膜的控制应采取综合策略，包括：

    1.系统设计优化：采用光滑内壁的管道，避免死角和盲管，减少生物膜形成的可能性。

    2. 材料选择：选用不易形成生物膜的不锈钢材料，并确保焊接质量。

    3. 运行参数控制：保持适当的水流速度（通常≥1m/s，具体系统按照内部SOP执行，湍流状态需要结合制定），避免低流速区域的形成。

    4. 周期性清洗消毒：结合化学清洗和热消毒，定期去除可能形成的生物膜。

    5. 生物膜监测：采用ATP生物荧光法、激光诱导荧光技术等快速检测方法，及时发现生物膜污染。