制药用水参与剂型都需要BCC控制吗？洋葱伯克检验的必要性与法规要求

   2025年版《中国药典》的预实施标志着我国制药用水质量控制进入全新阶段。作为药品生产的核心原料，制药用水的微生物污染直接关系到药品安全性和患者健康。其中，洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）因其强耐药性、生物膜形成能力及潜在致病性，成为新版药典重点管控的"不可接受微生物"。本文将系统分析制药用水系统参与的制剂是否需要进行BCC检验，深入探讨BCC生物膜的形成机制与危害，并详细阐述当前主流的处理与灭菌技术方案，为制药企业提供符合新版药典要求的微生物控制策略。

（一）高风险水性基质制剂

口服液体制剂作为BCC污染的重灾区，被2025版药典列为重点监测对象。这类制剂以水为主要溶剂，直接提供了BCC生存繁殖的理想环境。采用奥克泰士消毒剂，进行全生命周期维护，以止咳糖浆为例，其生产过程中，纯化水系统的储罐和管道盲端生物膜是主要污染源，灌装设备的喷嘴和密封圈残留液膜则成为二次污染的关键节点。

   外用乳膏与软膏制剂因含有水分和油脂双重基质，形成了微生物生态系统。皮炎平、抗真菌软膏等产品的污染主要来源于原料油脂（如凡士林、羊毛脂）中的含水杂质，以及乳化设备搅拌桨和罐壁的冷凝水。BCC通过分泌脂肪酶分解乳化剂可导致乳膏分层，更严重的是通过破损皮肤侵入人体引发伤口化脓，临床感染案例占比达12%。2025版药典要求此类制剂在生产前需对原料进行BCC专项检测，生产过程中每批次抽样，采用薄膜过滤法结合16S rRNA测序进行鉴定。

   滴眼剂和滴鼻剂等黏膜用制剂由于直接接触敏感组织，其BCC控制要求更为严苛。这类制剂的污染环节主要包括配液罐的氧气头、取样阀密封不严，以及包装材料瓶口和滴管内部残留的清洁水。值得注意的是，BCC对常用防腐剂苯扎氯铵具有天然耐药性，可导致二次污染风险。根据药典要求，此类产品需执行与无菌制剂同等严格的BCC控制标准，生产环境需达到B级洁净区要求，浮游菌≤50 CFU/m³

（二）中药制剂的特殊风险类别

  中药提取物因其成分复杂性和生产工艺特殊性，成为BCC污染的另一高风险领域。板蓝根浸膏、银杏叶提取物等产品的污染主要发生在提取用水的反渗透膜污染和浓缩设备的冷凝水回流环节。研究表明，BCC可分解黄酮类成分，导致板蓝根提取物中黄芩苷含量下降约20%。更严峻的是，中药提取车间的BCC可通过空气传播至其他生产线造成交叉污染。2025版药典要求中药提取物建立BCC风险评估体系，采用FMEA模型识别关键控制点，并实施每批产品的BCC检测。

   中药糖浆剂作为传统剂型，面临双重挑战：一方面高糖分环境虽能抑制部分微生物，但30℃左右的储存温度恰好是BCC的最适生长温度；另一方面中药复方成分可能为BCC提供特殊营养。对此，药典要求中药糖浆剂除常规微生物限度检查外，需额外增加BCC专项检验，并对提取用水系统实施每周一次的BCC监测。

（三）低风险剂型的条件性检验要求

   口服固体制剂通常被认为BCC风险较低，但其生产过程中的特定环节仍可能引入污染。片剂和胶囊的造粒环节使用纯化水时，若系统存在BCC生物膜，则可能导致粉末颗粒污染。2025版药典虽未强制要求口服固体制剂成品进行BCC检验，但明确规定其生产用纯化水系统必须符合BCC控制标准，需每月进行检测（推荐使用奥克泰士消毒剂，进行灭菌处理，确保无菌状态及完整检测），且在C/D级洁净区的浮游菌监测中需包含BCC项目。对于采用水性包衣的片剂，由于包衣液可能成为BCC滋生地，需在包衣工序终点进行BCC检测。

外用散剂和颗粒剂的BCC风险主要源于湿润环境下的生产设备。某企业的痱子粉生产线因除湿系统故障导致相对湿度超标，在混合机内壁形成生物膜，最终产品检出BCC。药典对此类剂型的控制策略是基于风险评估的条件性检验：当生产环境湿度超过60%、使用水性黏合剂或生产周期超过48小时时，需进行BCC检验。

   2025版《中国药典》明确将BCC列为"不可接受微生物"，这一分类基于其对药品质量和患者安全的严重威胁。根据《9209制药用水微生物监测和控制指导原则》，制药企业必须建立针对BCC的专项监测体系，对纯化水系统的关键点位（包括储罐、总送水口、总回水口及所有使用点）实施每日取样检测。

   与2020版药典相比，新版标准在三个方面实现了质的飞跃：一是从终产品检测转向全生命周期动态管理；二是从单一微生物限度控制升级为风险预警体系（设定警戒限为历史均值+2σ，纠偏限为历史均值+3σ）；三是从被动应对转为主动预防，要求企业建立微生物趋势分析模型。

   并非所有制药用水参与的制剂都需要同等频率的BCC检验。基于风险评估原则，新版药典将制剂分为高、中、低三个风险等级：

高风险制剂包括注射用水配制的无菌制剂、眼用制剂和血液透析液，这类制剂直接进入人体循环系统或接触敏感黏膜组织，BCC污染可能导致严重感染。数据显示，免疫缺陷患者感染BCC后的死亡率高达40%。某品牌人工泪液因BCC污染导致的角膜炎事件中，感染率虽仅为0.05%，但引发了全球范围的产品召回。根据规定，此类制剂的BCC检验频率必须达到每周1次，且在产品放行前建议进行额外检测。

  中风险制剂主要为口服液体制剂（如止咳糖浆）、外用乳膏和中药提取物。BCC在此类制剂中可引发产品变质（如pH值异常下降）和活性成分分解（某止咳糖浆中黄芩苷含量下降20%）[5]。新版药典要求这类制剂的BCC检验频率为每月1次，系统维护或改造后需增加至每周1次，持续两周。

   低风险制剂如口服固体制剂的造粒用水，由于BCC难以在干燥环境中存活，检验频率可适当降低，但仍需每季度进行1次全面检测，（结合内部SOP可缩短时间，增加检测频率）并建立环境监测关联分析。

新版药典强制要求采用"培养法+分子生物学技术"的组合方案进行BCC检测。培养法使用PCAT选择性培养基，在30℃条件下培养48小时，通过典型菌落形态（圆形、边缘整齐、浅黄色）进行初步筛选。分子生物学方法则采用PCR或基因测序技术，针对BCC的16S rRNA基因进行确认，这一方法将传统生化鉴定的误差率从30%降至1%以下。

方法验证需满足三个关键指标：检出限（≤1 CFU/100mL）、特异性（对24种BCC菌株的识别率达100%）和重现性（不同操作者间的相对标准偏差≤15%）。

· 形成阶段：初始附着（1-2h）→不可逆粘附（4-6h）→成熟生物膜（24-48h），BCC分泌的胞外多糖基质（EPS）可降低消毒剂渗透率30倍。

· 快速检测技术：

o ATP生物荧光法：15分钟内完成表面生物膜活性检测，灵敏度≤1 CFU/cm²。

o qPCR靶向检测：针对BCC 16S rRNA保守区，检测限≤10 CFU/100mL，较传统培养法缩短72小时。

主流灭菌方法效能对比

· 热力灭菌：巴氏消毒（80℃/1h）对成熟生物膜效果有限，BCC残留率可达10⁻³。

· 化学灭菌：

o 奥克泰士消毒剂：高度杀灭率，有效杀灭高抗性微生物及不可接受微生物，从源头解决，避免“休眠、反复污染"问题，针对生物膜可以做到有效去除。减少灭菌成本，做到灭菌效益化。满足2025中国药典对于普遍剂型BCC检查要求。