制药用水灭菌标准一升再升，我们如何应对？

   2025年7月14日，国家药监局核查中心发布《制药用水检查指南（征求意见稿）》，公开征求意见至8月15日。这一指南的发布，标志着我国制药用水标准体系正在经历一次深刻的变革。此次变革不仅是对制药用水质量控制的全面升级，更是我国药品监管体系与国际标准接轨的重要举措。

制药用水作为药品生产过程中用量最大、使用广泛的一种原料，其质量直接关系到药品的安全性和有效性。因此，建立完善的制药用水标准体系对于保障药品质量至关重要。2025年版《中国药典》对制药用水的标准体系进行了系统完善，以适应行业发展需求和国际理念。

· 终端灭菌产品需达到10⁻⁶无菌保证水平（SAL），生物负载控制在≤10 CFU/100mL

· 湿热灭菌F₀值不低于12分钟，热不稳定产品采用"生物负载≤5 CFU/100mL+F₀=8分钟"复合控制策略

· 电子数据需符合FDA 21 CFR Part 11要求，关键参数记录精度达温度±0.1℃、时间±1秒

· 大容量注射剂需完成6批媒体灌装（每批≥3000瓶），模拟低灌装速度、最高环境温度等5种最差条件

· 污染处理执行"隔离-分析-纠正-预防"四步流程，CAPA措施需连续3批数据验证

· 管道内表面粗糙度≤0.4μm，采用自动轨道焊接技术，焊口100%内窥镜检查

· 储罐呼吸器使用0.22μm PTFE滤芯，每批生产前进行气泡点完整性测试（≥0.34MPa）

 生物膜是微生物在管道内壁、储罐表面等湿润环境中形成的复杂群落结构，其特点包括抗性高、持续污染源和隐蔽性强。针对生物膜的防控，应采取"清除-杀灭-预防"三步原则：

1.生物膜清除：采用具有渗透与剥离作用的药剂，破坏胞外多糖基质，使生物膜脱离管道表面。

2. 微生物杀灭：选择广谱、高效的消毒剂，对清除后暴露的微生物进行灭活，尤其需覆盖洋葱伯克霍尔德菌等耐药菌株。

3. 再生预防：通过残留抑菌作用或周期性维护，抑制生物膜再次形成，延长消毒周期。

危害：

· 生物膜脱落导致周期性微生物超标，增加产品召回风险（如2023年某药企因BCC污染召回损失超2亿元）；

· 膜内微生物释放内毒素，导致注射剂热原反应。

   2025版药典强调从传统的终产品检测转向全生命周期动态管理，要求企业建立微生物趋势分析模型，设定警戒限（历史均值+2σ）和纠偏限（历史均值+3σ）。关键监测技术包括：

· 电导率在线监测：采用多阶段判定法（三步法），替代硝酸盐、亚硝酸盐等传统化学检测。

· TOC在线监测：作为有机物污染的核心指标，与微生物监测形成互补。

· 微生物快速检测：采用ATP生物荧光法、激光诱导荧光技术等快速检测技术（RMM），将微生物检测周期从5天缩短至30分钟。

· 生物膜监测：采用结晶紫染色、ATP生物荧光检测等手段识别生物膜风险区域。

灭菌工艺验证应遵循"设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）及性能确认（PQ）"四阶段验证流程：

· 设计确认（DQ）：确保系统设计符合法规要求和企业需求，包括灭菌能力、材质选择、控制系统等。

· 安装确认（IQ）：验证设备安装符合设计规范，包括管道坡度、焊接质量、仪表校准等。

· 运行确认（OQ）：验证系统在各种运行条件下的性能，包括温度分布均匀性、压力控制精度等。

· 性能确认（PQ）：采用三阶段法，第一阶段持续至少2周，严格监测系统性能；第二阶段持续至少2周，进一步监测；第三阶段确保总时长至少12个月，涵盖不同季节的运转。

   企业应科学应用制药用水风险管理原则对制药用水质量风险进行评估，考虑以下因素：

· 水源水质波动风险：建立原水质量档案，评估季节变化对水质的影响。

· 系统设计风险：识别潜在的微生物滋生点，如死角、低流速区域等。

· 操作风险：评估人员操作对水质的影响，如取样过程、维护操作等。

· 消毒效果风险：验证消毒程序的有效性，建立消毒效果的趋势分析。

· 外部污染风险：评估环境、空气、物料等外部因素对系统的污染风险。

· 建立三级警戒限管理：预警限（均值+2SD）、纠偏限（均值+3SD）、停摆限（药典标准50%，具体数值实际情况认定）

· 关键控制点包括原水预处理（浊度≤1NTU）、RO系统（脱盐率≥99.5%）、灭菌后储存（80-90℃循环）

· 在线监测：TOC（检测限0.05mg/L）、电导率（≤1.3μS/cm）、微生物ATP检测（响应<15分钟）

· 离线检测：每日监测pH/电导率/微生物，每周检测内毒素（≤0.25EU/mL）